2020年3月(yuè)(yuè)30日，國家市(shì)場(chǎng)監督管理(lǐ)總局公布《藥品注冊管理(lǐ)辦法》（以下(xià)簡稱《辦法》），将于2020年7月(yuè)(yuè)1日起正式施行。自2013年修訂工作(zuò)啓動以來(lái)，《辦法》受到醫(yī)藥行業高度關(guān)注，先後六次面向社會公開征求意見，曆經我國藥品審評審批制度改革與《藥品管理(lǐ)法》修訂，最終于今年1月(yuè)(yuè)正式審議(yì)通過。在此背景下(xià)，《辦法》在充分(fēn)慮藥品研發科學規律和産業發展需要的前提下(xià)，一(yī)方面将近年藥品審評審批制度改革的系列成果予以固定，另一(yī)方面全面落實《藥品管理(lǐ)法》提出的上(shàng)市(shì)許可持有人(rén)、臨床試驗默示許可、藥品優先審評、上(shàng)市(shì)後變更管理(lǐ)等系列制度，明确藥品注冊的基本程序要求及各類主體(tǐ)的權利義務(wù)，構建新(xīn)形勢下(xià)藥品注冊管理(lǐ)體(tǐ)系。
　　風(fēng)險管理(lǐ)作(zuò)為(wèi)《藥品管理(lǐ)法》明确提出的藥品管理(lǐ)基本原則之一(yī)，在《辦法》中得以充分(fēn)體(tǐ)現(xiàn)。所謂風(fēng)險管理(lǐ)，是指通過風(fēng)險識别、評估與控制，實現(xiàn)風(fēng)險最小化(huà)的過程。在《辦法》修訂中，無論是臨床研究管理(lǐ)、上(shàng)市(shì)注冊審評審批或上(shàng)市(shì)後管理(lǐ)中，以風(fēng)險為(wèi)基礎的理(lǐ)念貫穿始終，指導藥品研發與審評的科學管理(lǐ)體(tǐ)系構建，最終實現(xiàn)保障公衆用藥安全、有效、可及的目标。
　　一(yī)、強化(huà)臨床研究風(fēng)險管理(lǐ)，确保受試者用藥安全
　　（一(yī)）建立定期安全性更新(xīn)報(bào)告制度
　　2010年8月(yuè)(yuè)，國際人(rén)用藥品注冊技術協調會（ICH）的三方協調指導原則《研發期間(jiān)安全性更新(xīn)報(bào)告》（E2F）進入第四階段，被推薦給歐盟、日本和美國的監管機構采納。此後，各國相繼頒布相應法規或指導原則，要求申辦者在臨床研究過程中對受試者用藥風(fēng)險進行持續性評估，并定期分(fēn)析藥物安全性信息，向監管機構提交研發期間(jiān)安全性更新(xīn)報(bào)告（Development Safety Update Report, DSUR）。我國自2017年加入ICH以來(lái)，積極适用系列指導原則，并于2019年11月(yuè)(yuè)就(jiù)《研發期間(jiān)安全性更新(xīn)報(bào)告要求及管理(lǐ)規定》公開征求意見，旨在規範DSUR的編寫與遞交管理(lǐ)。
　　此次《辦法》修訂，通過确立DSUR制度，建立臨床研究過程中的安全性風(fēng)險信息全面報(bào)告制度，确保研究質量，控制研究風(fēng)險。《辦法》第二十八條規定，臨床試驗申辦者應當在臨床試驗獲準後每滿一(yī)年後的兩個(gè)月(yuè)(yuè)内提交DSUR，從而确保藥品審評中心定期獲取與藥物相關(guān)的全面的安全性信息；藥品審評中心根據審查情況，有要求申辦者調整報(bào)告周期的裁量權。對藥物臨床試驗期間(jiān)出現(xiàn)的可疑且非預期嚴重不良反應和其他潛在的嚴重安全性風(fēng)險信息，《辦法》要求申辦者按照相關(guān)要求及時(shí)向藥品審評中心報(bào)告，将其與DSUR區分(fēn)。從而确保監管部門可以給予安全性風(fēng)險嚴重程度，及時(shí)加強風(fēng)險控制措施，如(rú)要求調整臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊等，必要時(shí)可以要求申報(bào)者暫停或終止藥物臨床試驗，從而确保受試者安全。
　　（二）明确臨床試驗期間(jiān)變更管理(lǐ)要求
　　臨床研究是藥物研發的關(guān)鍵階段，也(yě)是耗時(shí)最長的階段。在試驗期間(jiān)，随着申辦者對藥物的認知不斷加深，不可避免會發生(shēng)藥學、臨床方案、申辦者等各種變更。随着申辦者依據臨床試驗進展與結果，也(yě)可能(néng)會進行生(shēng)産模式改進、生(shēng)産工藝優化(huà)等[1]。
　　通過借鑒歐盟、美國對臨床試驗期間(jiān)變更管理(lǐ)的經驗，《辦法》第二十九條明确要求申辦者承擔主體(tǐ)責任，在發生(shēng)藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學的變化(huà)或者有新(xīn)發現(xiàn)等情形下(xià)，應對受試者可能(néng)受到的影響進行充分(fēn)的風(fēng)險判定和評估。申辦者評估認為(wèi)不影響受試者安全的，可以直接實施并在研發期間(jiān)安全性更新(xīn)報(bào)告中報(bào)告。可能(néng)增加受試者安全性風(fēng)險的，應當提出補充申請。依托風(fēng)險管理(lǐ)理(lǐ)念，明确藥物臨床試驗變更路(lù)徑，既有助于規範藥物研發過程，也(yě)可引導審評資源向影響受試者的關(guān)鍵變更傾斜，确保最大程度降低(dī)風(fēng)險，形成科學決策。
　　二、以風(fēng)險為(wèi)基礎優化(huà)審評流程，提升審評效率
　　（一(yī)）構建基于風(fēng)險的原、輔、包延伸檢查制度
　　自2016年8月(yuè)(yuè)，國務(wù)院藥品監督管理(lǐ)部門發布《關(guān)于藥包材、藥用輔料與藥品關(guān)聯審評審批有關(guān)事(shì)項的公告》以來(lái)，先後多次以規範性文件的形式完善原、輔、包關(guān)聯審評制度，強調以制劑産品的風(fēng)險控制為(wèi)關(guān)鍵因素，将原、輔、包作(zuò)為(wèi)整體(tǐ)進行審評與考察[2]。自實施關(guān)聯審評以來(lái)，監管部門已經明确要求藥包材與藥用輔料在資料申報(bào)時(shí)進行高風(fēng)險與低(dī)風(fēng)險分(fēn)類管理(lǐ)。在此基礎上(shàng)，《辦法》則将風(fēng)險管理(lǐ)理(lǐ)念進一(yī)步拓展至延伸檢查。
　　《藥品管理(lǐ)法》第九十九條規定藥品監督管理(lǐ)部門在必要時(shí)可以對為(wèi)藥品研制、生(shēng)産、經營、使用提供産品或者服務(wù)的單位和個(gè)人(rén)進行延伸檢查。作(zuò)為(wèi)配套規章，《辦法》在第四十三條規定，藥品審評中心在關(guān)聯審評中可以基于風(fēng)險提出對化(huà)學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器(qì)企業進行延伸檢查。從而要求注冊申請人(rén)結合制劑工藝需要嚴格開展供應商(shāng)篩選與審核，同時(shí)原、輔、包生(shēng)産企業應結合制劑特性與本公司産品對制劑質量的影響程度進行科學評估，研判風(fēng)險等級，做好(hǎo)(hǎo)風(fēng)險把控與質量管理(lǐ)。
　　（二）優化(huà)基于風(fēng)險的藥品注冊現(xiàn)場(chǎng)核查制度
　　改革過去“逢審必查”的做法，依據産品創新(xīn)程度和風(fēng)險特點，優化(huà)注冊審評流程制度，是本次《辦法》修訂的亮點之一(yī)。《辦法》第三十八條第二款指出，審評過程中基于風(fēng)險啓動藥品注冊核查、檢驗，相關(guān)技術機構應當在規定時(shí)限内完成核查、檢驗工作(zuò)。
　　針對研制現(xiàn)場(chǎng)核查，《辦法》第四十六條将藥物創新(xīn)程度、藥物研究機構既往接受核查情況等納入風(fēng)險評估考量因素，決定是否開展。針對生(shēng)産現(xiàn)場(chǎng)核查，則在第四十七條将申報(bào)注冊的品種、工藝、設施、既往接受核查情況等納入風(fēng)險評估考量因素，決定是否啓動生(shēng)産現(xiàn)場(chǎng)核查。其中，對創新(xīn)藥、改良型新(xīn)藥以及生(shēng)物制品等新(xīn)上(shàng)市(shì)或高風(fēng)險藥品，規定應當開展生(shēng)産現(xiàn)場(chǎng)核查；對仿制藥，結合已有生(shēng)産基礎和同品種上(shàng)市(shì)情況等，通過風(fēng)險評估決定是否開展生(shēng)産現(xiàn)場(chǎng)核查。基于風(fēng)險理(lǐ)念對藥品注冊現(xiàn)場(chǎng)核查制度進行優化(huà)，旨在通過風(fēng)險分(fēn)級對審評與核查資源進行合理(lǐ)配置，縮短低(dī)風(fēng)險藥品審評周期，對高風(fēng)險藥品給予關(guān)注，以提升審評效率與質量。
　　三、強化(huà)藥品上(shàng)市(shì)後風(fēng)險管理(lǐ)，踐行監管科學理(lǐ)念
　　（一(yī)）建立藥品上(shàng)市(shì)後變更分(fēn)類管理(lǐ)體(tǐ)系
　　作(zuò)為(wèi)藥品全生(shēng)命周期管理(lǐ)的重要組成部分(fēn)，《藥品管理(lǐ)法》第七十九條規定應對藥品生(shēng)産過程中的變更根據風(fēng)險和影響程度，實行分(fēn)類管理(lǐ)。《辦法》修訂沿用我國自2008年提出的I類、II類、III類變更的分(fēn)類方式，将對應的管理(lǐ)要求進行細化(huà)，即按照變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的風(fēng)險和産生(shēng)影響的程度，分(fēn)為(wèi)審批類變更、備案類變更和報(bào)告類變更。
　　根據《辦法》第七十八至八十條，對于生(shēng)産過程重大變更、說(shuō)明書關(guān)鍵内容變更、持有人(rén)轉讓藥品上(shàng)市(shì)許可等情形，通常被認定為(wèi)風(fēng)險較大、直接影響藥品安全、有效和質量，要求以補充申請的途徑進行申報(bào)與審批管理(lǐ)；對生(shēng)産過程中的中等變更、包裝标簽内容變更、藥品分(fēn)包裝等情形，對應風(fēng)險等級與影響程度中等，采取藥品審評中心或省級藥品監督管理(lǐ)部門備案管理(lǐ)；對生(shēng)産過程中的微小變更，風(fēng)險等級與影響較低(dī)，以年度報(bào)告形式提交即可。
　　從國外對藥品上(shàng)市(shì)後變更管理(lǐ)經驗來(lái)看，無論是歐盟分(fēn)成重大與微小兩類，或者美國分(fēn)成重大、中等和微小三類，都必須基于對藥品全生(shēng)命周期的深度認知以及科學方法的合理(lǐ)應用來(lái)實現(xiàn)。因此，基于對風(fēng)險評估的上(shàng)市(shì)後變更分(fēn)類管理(lǐ)體(tǐ)系，既是與歐美監管理(lǐ)念的銜接，也(yě)踐行了(le)藥品監管科學的理(lǐ)念。
　　（二）确立附條件批準的藥品風(fēng)險管理(lǐ)要求
　　為(wèi)鼓勵以臨床需求為(wèi)導向的新(xīn)藥研發，加快(kuài)具有臨床急需藥品上(shàng)市(shì)，對用于治療嚴重危及生(shēng)命且尚無有效治療手段的疾病的藥品，或公共衛生(shēng)急需的藥品、疫苗等在已有臨床研究數據顯示療效并預測其臨床價值時(shí)，申請人(rén)可基于替代終點、中間(jiān)臨床終點或早期臨床試驗數據等申請附條件批準上(shàng)市(shì)。由于附條件批準藥品主要針對危重疾病患者，且臨床證據尚不能(néng)提供充分(fēn)支持，故無論是《藥品管理(lǐ)法》還是《辦法》修訂，均明确提出風(fēng)險管理(lǐ)要求。
　　《辦法》第十六條規定，對附條件批準的藥品，持有人(rén)應當在藥品上(shàng)市(shì)後采取相應的風(fēng)險管理(lǐ)措施，并在規定期限内按照要求完成藥物臨床試驗等相關(guān)研究，以補充申請方式申報(bào)。上(shàng)市(shì)後風(fēng)險管理(lǐ)措施，通常以風(fēng)險管理(lǐ)計劃的形式進行，應詳盡闡述如(rú)何在臨床應用中識别已知風(fēng)險與潛在風(fēng)險，提出與風(fēng)險相匹配的藥物警戒活動計劃和風(fēng)險最小化(huà)措施，從而确保全面搜集藥品安全風(fēng)險信息，并通過信息分(fēn)析與評估，采取措施降低(dī)風(fēng)險。
　　四、小結與展望
　　此次《辦法》修訂以《藥品管理(lǐ)法》為(wèi)依據，立足我國國情與醫(yī)藥産業發展現(xiàn)狀，勾勒出藥品注冊管理(lǐ)的主要框架與制度支撐，對确立藥物研發規則、明确藥品審評要求具有積極作(zuò)用。然而，研發與審評工作(zuò)是科學探索與确證的過程，對藥品尤其是其安全性的認識是逐漸深入的過程，因此将風(fēng)險管理(lǐ)理(lǐ)念貫穿藥品全生(shēng)命周期，是監管科學的組成，也(yě)是對公衆健康負責的體(tǐ)現(xiàn)。
　　作(zuò)為(wèi)我國藥品研發與注冊審評制度的基本規章，《辦法》的實施仍需要大量的配套文件、技術指導原則對具體(tǐ)要求進行細化(huà)。從風(fēng)險管理(lǐ)角度而言，筆者建議(yì)盡快(kuài)制定藥品注冊核查程序啓動相關(guān)的管理(lǐ)要求，明确風(fēng)險評估标準和流程，對審評與核查的銜接與協調機制進行明确。
　　其次，加快(kuài)完善藥物臨床研究期間(jiān)與上(shàng)市(shì)後變更管理(lǐ)技術指導原則體(tǐ)系。變更管理(lǐ)涵蓋生(shēng)産與研發過程，涉及制劑和原輔包等，且不同品種間(jiān)差異較大，科學評價風(fēng)險影響程度，需要大量的指導原則提供技術支撐，促進藥品注冊申請人(rén)或上(shàng)市(shì)許可持有人(rén)的行為(wèi)規範化(huà)，最終實現(xiàn)審評策略的科學化(huà)。